Deucravacitinib è un inibitore orale della tirosin-chinasi 2 (TYK2), primo della classe e altamente selettivo. Agisce attraverso un meccanismo allosterico, legandosi al dominio regolatore pseudokinasi cataliticamente inattivo di TYK2 e stabilizzando un'interazione inibitoria tra il dominio regolatore e quello catalitico. Il farmaco è stato approvato negli Stati Uniti il 9 settembre 2022 per il trattamento di adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia. Il 26 settembre 2022 è stato successivamente approvato in Giappone per il trattamento della psoriasi a placche, della psoriasi pustolosa generalizzata e della psoriasi eritrodermica. A settembre del 2024 è stato anche approvato in Italia.
Meccanismo di azione:
La famiglia delle Janus chinasi(JAK) comprende JAK1, JAK2, JAK3 e la tirosina chinasi 2 (TYK2).La TYK2 media la segnalazione intracellulare avviata dalle citochine coinvolte nelle risposte immunitarie adattative [interleuchina (IL)-12, IL-23] e innate [interferoni di tipo I (IFN)] ed è considerata un valido bersaglio terapeutico per la psoriasi dopo l'identificazione dell'asse IL-23/IL-17 come principale via patogenetica di questa malattia.
Deucravacitinib a differenza degli inibitori delle Janus Kinasi (inibitori della JAK1-3) che agiscono attraverso un'inibizione competitiva legandosi al dominio attivo della chinasi, agisce attraverso un'inibizione allosterica: si lega al dominio regolatore della pseudokinasi cataliticamente inattivo (JH2). Tale legame stabilizza un'interazione inibitoria tra i domini regolatori e catalitici di TYK2, con conseguente inibizione (allosterica) dell'attivazione mediata dal recettore di TYK2, impedendo così la segnalazione a valle.
Dosaggio:
La dose raccomandata di deucravacitinib è di 6 mg (una compressa da 6 mg), 1 compressa una volta al giorno con o senza cibo. L'uso di deucravacitinib non è raccomandato in combinazione con altri potenti immunosoppressori né in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) e i pazienti devono essere valutati per l'infezione tubercolare attiva e latente prima dell'inizio del trattamento. Non ci sono dati sufficienti sull'uso di deucravacitinib in donne in gravidanza ed allattamento.
Studi registrativi di fase III:
Due studi multinazionali di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e comparatore attivo, della durata di 52 settimane [POETYK PSO-1 (NCT03624127) e POETYK PSO-2 (NCT03611751) hanno portato all’autorizzazione del farmaco. I pazienti eleggibili alla terapia avevano un punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12, un punteggio sPGA (Physician's Global Assess) ≥ 3 (cioè moderato o grave) e ≥ 10%. moderato o grave) e ≥ 10% di superficie corporea (BSA involvement), e sono stati suddivisi 2:1:1 per ricevere deucravacitinib (n = 332 e 511 in POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2), placebo (n = 166 e 255) o apremilast (30 mg due volte al giorno). Al basale sia nel POETYK PSO-1 e POETYK PSO- 2, i pazienti avevano un punteggio PASI mediano di 19 e una BSA mediano del 20%; l'80% e il 20% dei pazienti avevano un punteggio sPGA rispettivamente di 3 e 4, e ≈ il 18% aveva una storia di artrite psoriasica. Alla settimana 16 i pazienti che ricevevano placebo passavano nel braccio con deucravacitinib in entrambi gli studi, mentre quelli randomizzati a deucravacitinib nel POETYK PSO-1 lo hanno ricevuto ininterrottamente per 52 settimane. Nel POETYK PSO-2 i pazienti originariamente randomizzati a deucravacitinib che hanno ottenuto un miglioramento ≥ 75% dal basale nel punteggio PASI (cioè una risposta PASI 75) alla settimana 24 sono stati randomizzati 1:1 a deucravacitinib o placebo, mentre quelli che non hanno ottenuto una risposta PASI 75 a questo punto temporale hanno continuato a ricevere deucravacitinib.
Alla settimana 16, un numero significativamente maggiore (p < 0,0001) di pazienti in terapia con deucravacitinib rispetto a quelli trattati con placebo ha raggiunto ciascuno degli endpoint co-primari: un punteggio sPGA pari a 0 o 1 con un miglioramento di ≥ 2 punti rispetto al basale (53,6% vs 7,2% nel POETYK PSO-1 e 49,5% vs 8,6% nel POETYK PSO-2 ) e una risposta PASI 75 (58,4% vs 12,7% e 53,0% vs 9,4% ). Deucravacitinib è stato anche significativamente (p ≤ 0,025) più efficace del placebo e di apremilast in diversi endpoint secondari alle settimane 16 e/o 24, dimostrando miglioramenti nella clearance cutanea, nella psoriasi del cuoio capelluto, nei sintomi della psoriasi e nella qualità di vita.
I risultati di efficacia ottenuti alle settimane 16 e 24 con deucravacitinib sono stati mantenuti fino alla settimana 52. Nel POETYK PSO-1, il 52,7% e il 65,1% di 332 pazienti ha raggiunto un punteggio sPGA di 0 o 1 con un miglioramento di ≥ 2 punti rispetto al basale e una risposta PASI 75 alla settimana 52 rispettivamente. In questo studio, i miglioramenti di questi rispettivi endpoint sono stati osservati anche nel 53,8% e nel 68,3% dei 145 pazienti che sono passati dal placebo a deucravacitinib alla settimana 16. Nel POETYK PSO-2, il 70,3% dei 118 e l'80,4% dei 148 pazienti che hanno ricevuto deucravacitinib e che hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 24 e hanno continuato il trattamento con deucravacitinib hanno mantenuto un punteggio sPGA di 0 o 1 con un miglioramento di ≥ 2 punti rispetto al basale e una risposta PASI 75 alla settimana 52.
Dopo il completamento di POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2, i pazienti idonei hanno proseguito il trattamento in uno studio di estensione di fase III in aperto [POETYK PSO-LTE (NCT04036435)].
Gli ultimi dati presentati allo Spring Symposium 2024 dell’European Academy of Dermatology and Venereology hanno mostrato tassi di risposta PASI 75, PASI 90 e PASI 100 mantenuti fino a 4 anni in pazienti trattati continuativamente con deucravacitinib (POETYK PSO-LTE). Questo nuovo farmaco ha dimostrato di essere efficace anche nelle aree più difficili da trattare come il cuoio capelluto, dove è risultato significativamente più efficace rispetto a placebo e apremilast.
Sicurezza:
La terapia con deucravacitinib orale 6 mg una volta al giorno è stata ben tollerata negli adulti con psoriasi a placche da moderata a grave che hanno partecipato a POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2. In entrambi gli studi, l'incidenza di eventi avversi (AE) è stata simile tra i gruppi deucravacitinib 6 mg una volta al giorno, placebo e apremilast 30 mg due volte al giorno sia nel periodo con placebo di 16 settimane che nell'intero periodo di trattamento (52 settimane).
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei pazienti che ricevevano deucravacitinib (n = 840) e in quelli che ricevevano placebo (n = 419) sono state l'infezione del tratto respiratorio superiore [19. 2% vs 14,8%], aumento dei livelli di creatinina fosfochinasi (CPK) nel sangue (2,7% vs 1,2%), herpes simplex (termine raggruppato) [2,0% vs 1,2%], afte [1,9% vs 0,0%]), follicolite (1,7% vs 0,0%) e acne [1,4% vs 0,2%]. L'interruzione del trattamento a causa di AE nel periodo con placebo di 16 settimane si è verificata nel 2,4% degli 842 pazienti che hanno ricevuto deucravacitinib, nel 3,8% dei 419 pazienti che hanno ricevuto placebo e nel 5,2% dei 422 pazienti che hanno ricevuto apremilast (dati in pool). Da notare che il tasso di incidenza delle reazioni avverse, nei pazienti che hanno ricevuto deucravacitinib in modo continuativo per 52 settimane non è aumentato rispetto a quello osservato durante le prime 16 settimane di terapia.
L'analisi di sicurezza a 4 anni ha valutato 1.519 pazienti trattati con almeno una dose di deucravacitinib negli studi POETYK PSO-1, POETYK PSO-2 e POETYK PSO-LTE. L'esposizione cumulativa, partendo dalla randomizzazione negli studi originari (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2), è stata di 4.392,8 anni-paziente (PYs) per le analisi di sicurezza. Con l’aumento dell’esposizione a deucravacitinib, i tassi di incidenza cumulativi corretti per l'esposizione (EAIRs)/100 PYs a 4 anni sono diminuiti o rimasti simili a quelli a 1 anno, per quanto riguarda gli Eventi Avversi (AEs) (229,2 a 1 anno; 131,7 a 4 anni), gli AEs gravi (5,7 a 1 anno; 5,0 a 4 anni), l’interruzione per AEs (4,4 a 1 anno; 2,2 a 4 anni), l’herpes zoster (0,8 a 1 anno; 0,6 a 4 anni), i tumori maligni (1,0 a 1 anno; 0,9 a 4 anni), gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (0,3 a 1 anno; 0,3 a 4 anni), il tromboembolismo venoso (0,2 a 1 anno;0,1 a 4 anni) e la morte (0,2 a 1 anno; 0,3 a 4 anni). Gli EAIRs/100 PYs sono stati calcolati come il rapporto tra i pazienti con un AE durante tutto il tempo di esposizione e tutti i pazienti a rischio (tempo di insorgenza di un AE nei pazienti con un AE e tempo di esposizione totale per i pazienti senza un AE).
Questa nuova terapia orale ha dunque dimostrato di essere efficace con una risposta duratura nel tempo mantenendo e migliorando l’efficacia di molteplici indicatori della psoriasi (PASI 75, PASI 90 e sPGA 0/1), con un ottimo profilo di safety Non sono stati osservati, infatti, nuovi segnali di sicurezza a quattro anni nello studio di estensione a lungo termine POETYK PSO, in linea con il profilo di sicurezza consolidato di deucravacitinib.
Letteratura
1. Warren RB, Armstrong A, Gooderham M, et al. Deucravaci- tinib, an oral, selective tyrosine kinase 2 inhibitor, in moderate to severe plaque psoriasis: 52-week efficacy results from the phase 3 POETYK PSO-1 and POETYK PSO-2 trials [abstract no. AB0890]. Ann Rheum Dis. 2022;81(Suppl 1):1570.
2. Armstrong AW, Gooderham M, Warren RB, et al. Deucra- vacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POE- TYK PSO-1 trial. J Am Acad Dermatol. 2022.
3. Strober B, Thaci D, Sofen H, et al. Deucravacitinib versus pla- cebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 POETYK PSO-2 trial. J Am Acad Dermatol. 2022.
