Raccomandazioni SIDeMaST per la terapia sistemica con inibitori della Janus Chinasi (JAK) nelle indicazioni dermatologiche

Farmaci coinvolti e relative indicazioni

I seguenti JAK-inibitori (JAKi) sono attualmente approvati (con rimborsabilità) in Italia per diverse indicazioni di interesse dermatologico:

Abrocitinib: Dermatite atopica
Baricitinib: Dermatite atopica e Alopecia areata
Tofacitinib: Artrite psoriasica
Upadacitinib: Dermatite atopica e Artrite psoriasica

Sintesi delle raccomandazioni di EMA

• età pari o superiore a 65 anni,
• storia personale di malattia cardiovascolare aterosclerotica o fattori di rischio per lo sviluppo di gravi patologie cardiovascolari (ad es. infarto miocardico o ictus cerebri), in particolare lo stato di fumatore attuale o di ex-fumatore di lunga durata,
• aumentato rischio di cancro.

Inoltre, i JAK-inibitori devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con fattori di rischio per trombosi venosa profonda e tromboembolia polmonare che non appartengano ai gruppi di pazienti sopraindicati.
Infine, qualora la terapia venga iniziata, il dosaggio deve essere ridotto, se possibile, nei pazienti a rischio di tromboembolia venosa, cancro o gravi problemi cardiovascolari.¹

Implementazione delle raccomandazioni di EMA nel contesto italiano

Ad esito della procedura di revisione condotta da EMA, l’indicazione terapeutica dei JAK-inibitori Upadacitinib e Abrocitinib per il trattamento della dermatite atopica è rimasta invariata. Ai fini della rimborsabilità, la prescrizione nel paziente adulto affetto da dermatite atopica è applicabile secondo le medesime condizioni già in essere per altri farmaci mirati rimborsati (EASI≥24 e fallimento del trattamento con ciclosporina), ampliando le opzioni terapeutiche alla prima linea di trattamento: con ciò si intende la possibilità di impiego di Upadacitinib e Abrocitinib come prima linea di trattamento. Solo in presenza dei fattori di rischio secondo quanto individuato da EMA (età pari o superiore a 65 anni, a rischio aumentato di gravi problemi cardiovascolari - come infarto del miocardio o ictus -, fumatori o ex-fumatori di lunga durata e a maggior rischio di cancro), la rimborsabilità dei JAK-inibitori in dermatite atopica è limitata “al fallimento di tutte le opzioni terapeutiche rimborsate nell’indicazione (ciclosporina e anti-interleuchine) ritenute clinicamente opportune/possibili dal medico prescrittore”.La scheda di prescrizione valorizza ulteriormente la valutazione del medico prescrittore specificando che “il fallimento comprende: l’inefficacia/perdita di efficacia, la comparsa di eventi avversi o la presenza di fattori che a giudizio clinico del medico prescrittore controindichino/rendano inappropriato il trattamento nel singolo paziente”. ^2,3

Valutazione del quadro complessivo delle evidenze disponibili

• La principale limitazione delle raccomandazioni EMA, e conseguentemente AIFA, sull’impiego dei farmaci JAK inibitori è dettata dal fatto che esse derivano dall’analisi dei dati dello studio ORAL Surveillance su Tofacitinib, inibitore pan-JAK, e dello studio osservazionale B023 su Baricitinib, entrambi condotti in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) prevalentemente anziani. È opportuno sottolineare infatti che i pazienti dello studio ORAL Survaillance avevano un’età superiore a 50 anni ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare. In ambedue gli studi è stato osservato un aumento dell'incidenza di patologie maligne (compresi i tumori cutanei non melanoma), eventi avversi cardiovascolari gravi (MACE), infezioni gravi, tromboembolia venosa (TEV) e mortalità rispetto agli inibitori del TNF-alfa. ^1,4
• Dai dati pubblicati finora, tuttavia, non si evidenziano risultati sufficienti per affermare che i profili di rischio per l'insorgenza degli effetti collaterali gravi nominati possano essere trasferiti per analogia dall'artrite eumatoide alle indicazioni dermatologiche. Questo vale in particolar modo per la dermatite atopica, ma anche per l'artrite psoriasica e l'alopecia areata. I JAK-inibitori orali hanno mostrato negli studi clinici per le indicazioni dermatologiche bassi tassi di TEV, MACE e tumori maligni, peraltro simili a quelli osservati con il placebo. Inoltre, la maggior parte di coloro che hanno sviluppato eventi avversi gravi presentava fattori di rischio specifici per l'evento. ⁵ Una revisione sistematica della letteratura ha paragonato il profilo di sicurezza di Upadacitinib nelle varie indicazioni in oltre 15 mila pazienti-anno. Tale lavoro scientifico ha messo in luce tassi di incidenza di TEV, MACE e tumori maligni sensibilmente inferiori nei pazienti trattati per dermatite atopica. ⁶ Inoltre, una recente metanalisi non ha rilevato un incremento del rischio di TEV nei pazienti con dermatite atopica trattati con JAK inibitori rispetto a placebo.⁷ È peraltro verosimile che farmaci relativamente JAK1 selettivi, come Upadacitinib e Abrocitinib, abbiano un profilo di safety qualitativamente e quantitativamente differente rispetto a JAK inibitori con un più ampio spettro d’azione.
• Gli effetti indesiderati più comuni correlati al trattamento e osservati nel ≥ 5 % dei pazienti trattati con JAK-inibitori orali includono infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, nausea, cefalea ed eruzioni acneiformi. ⁵
• Pertanto, gli attuali dati suggeriscono che i profili di eventi avversi gravi osservati con Tofacitinib nello studio di Ytterberg et al. ⁴ , promosso da EMA, non possono essere trasferiti direttamente agli altri JAK-inibitori. Sebbene siano stati osservati alcuni effetti collaterali che potrebbero indicare un effetto di classe farmacologica, altri non si manifestano per tutti i farmaci della classe o differiscono quantitativamente.
• Per la valutazione del rischio nella routine clinica non è chiara l'importanza delle comorbidità e dei trattamenti concomitanti. Ai fini di un’adeguata valutazione dei vari JAK-inibitori nelle indicazioni dermatologiche mancano ancora dati di studi provenienti dalla real life e in particolare dai registri di terapia.

Indicazioni pratiche

I JAK-inibitori Abrocitinib, Baricitinib e Upadacitinib sono approvati in ambito dermatologico per il trattamento dell'artrite psoriasica, della dermatite atopica o dell'alopecia areata e possono essere utilizzati nella piena considerazione dei rischi e delle precauzioni. Per quanto concerne le indicazioni, devono essere presi in considerazione i gruppi di rischio sopramenzionati e, in tal caso, devono essere esaminate le possibili alternative terapeutiche. In presenza delle caratteristiche di rischio evidenziate (età avanzata, aumento del rischio di neoplasie o eventi cardiovascolari, incluso fumo attuale o pregresso di lunga data, trombosi, infezioni gravi), farmaci appartenenti ad altre classi, se indicati e disponibili, devono essere raccomandati in prima linea. In assenza di tali fattori di rischio, si possono prendere in considerazione i predetti JAK-inibitori, anche come farmaci di prima linea, a seconda delle indicazioni.
I seguenti fattori di rischio devono essere valutati singolarmente:

• Età: > 65 anni
• Rischio cardiovascolare: cardiopatia coronarica nota, aterosclerosi clinicamente significativa (ad es. arteriopatia ostruttiva periferica), evento cardiovascolare precedente (ad es. infarto del miocardio, ictus ischemico)
• Rischio tromboembolico: precedente trombosi venosa o embolia polmonare, trombofilia nota, patologie attuali o assunzione di farmaci con aumentato rischio di trombosi
• Abitudine al fumo: fumatore attivo o ex fumatore di lunga durata
• Rischio di sviluppare tumori: neoplasia maligna esistente o precedente, aumento del rischio di sviluppare tumore (familiare, esposizione)

Le definizioni cliniche per i gruppi a rischio non sono ancora sufficientemente standardizzate. Pertanto, non vi è alcuna chiara definizione di ciò che deve essere considerato un rischio di patologie maligne e quale storia di tabagismo debba essere valutata come sufficiente fattore di rischio. Raccomandiamo pertanto di assumere decisioni nei singoli casi sulla base di una valutazione del rapporto rischi/benefici individuale, con un'accurata informazione del paziente.
Le indicazioni di EMA sui possibili rischi particolari di una terapia a base di JAK-inibitori non rappresentano limitazioni o controindicazioni all'utilizzo ma piuttosto raccomandazioni per accrescere la sicurezza terapeutica.

Riferimenti bibliografici

1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/janus-kinase-inhibitors-jaki
2. https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-sugli-inibitori-della-janus-chinasi
3. Scheda di prescrizione cartacea dei JAKI (abrocitinib, upadacitinib) nel trattamento della dermatite atopica. GU serie generale n. 99 del 28.04.2023
4. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. doi:10.1056/NEJMoa2109927
5. Samuel C, Cornman H, Kambala A, Kwatra SG. A Review on the Safety of Using JAK Inhibitors in Dermatology: Clinical and Laboratory Monitoring. Dermatol Ther (Heidelb). 2023 Mar;13(3):729-749
6. Burmester GR, Cohen SB, Winthrop KL, Nash P, Irvine AD, Deodhar A, Mysler E, Tanaka Y, Liu J, Lacerda AP, Palac H, Shaw T, Mease PJ, Guttman-Yassky E. Safety profile of upadacitinib over 15 000 patient years across rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and atopic dermatitis. RMD Open. 2023 Feb;9(1):e002735
7. Chen TL, Lee LL, Huang HK, Chen LY, Loh CH, Chi CC. Association of Risk of Incident Venous Thromboembolism With Atopic Dermatitis and Treatment With Janus Kinase Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2022;158(11):1254- 1261. doi:10.1001/jamadermatol.2022.3516