La FDA americana ha richiamato l'attenzione sul profilo di sicurezza degli inibitori della calcineurina ad uso topico e ha informato classe medica e pubblico della intenzione di apporre una speciale avvertenza sulla confezione di tali farmaci
Giampiero Girolomoni, 10 May 2005 04:06
La Food & Drug Administration (FDA) americana ha recentemente richiamato l'attenzione sul profilo di sicurezza degli inibitori della calcineurina ad uso topico (meglio noti come immunomodulatori topici o TIM: pimecrolimus e tacrolimus).
In questo avviso inoltre la FDA informa la classe medica e il pubblico della propria intenzione di apporre una speciale avvertenza (black-box warning) sulla confezione dei farmaci riguardo il potenziale rischio di sviluppo di neoplasie (specialmente linfomi e tumori cutanei) nei pazienti pediatrici affetti da dermatite atopica (DA) sottoposti a terapia con TIM, e l'eventualità di apportare una modifica alle attuali indicazioni per cui tali farmaci sono registrati.
Questa eventuale azione dell'FDA ci preoccupa, in quanto non esiste alcuna evidenza che l'uso topico di questi farmaci sia pericoloso. Preoccupazione riguardo a quest'azione dell'FDA è stata manifestata dalla American Academy of Dermatology, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, Society for Pediatric Dermatology, British Association of Dermatologists, European Society for Pediatric Dermatology, German Society of Dermatology, Austrian Society of Dermatology, European Dermatology Forum, European Academy of Dermatology and Venereology, e altre società scientifiche, nonché da associazioni di pazienti (National Society for Atopic Eczema).
Durante gli ultimi dieci anni, entrambi i farmaci sono stati studiati in maniera approfondita in numerosi trial clinici, e la loro efficacia e sicurezza nella terapia della DA è stata ampiamente dimostrata (1-5).
In particolare, gli studi clinici con pimecrolimus hanno coinvolto più di 19,000 pazienti (di cui 7,600 bambini e 2,600 con meno di due anni di età). Inoltre, più di 5 milioni di pazienti, più della metà dei quali bambini, sono stati trattati con pimecrolimus dopo la sua approvazione, e studi di farmacovigilanza post-marketing hanno dimostrato che non esiste alcuna evidenza clinica che suggerisca un rischio aumentato di tumori nei pazienti trattati con pimecrolimus. In particolare si è evidenziato come l'incidenza di neoplasie nei pazienti trattati con pimecrolimus nel corso degli studi clinici sia inferiore a quella dei pazienti del gruppo di controllo trattati con placebo o corticosteroidi (2 casi su 19000 contro 5 casi su 4000).
I dati di sorveglianza post-marketing, aggiornati a Marzo 2005, riportano un numero esiguo di neoplasie, inferiore a quello atteso nella popolazione generale. Inoltre, in nessuno dei casi riportati è stata stabilita una relazione causale con pimecrolimus. Infine, i rari casi di linfoma osservati presentano un pattern istologico differente da quello che tipicamente caratterizza i linfomi insorgenti nei pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive.
L'assorbimento sistemico di entrambi i farmaci è assai limitato (6), e anche in quei rari casi in cui le concentrazioni ematiche dei farmaci siano rilevabili, sono molto basse e assolutamente insufficienti a causare una immunosoppressione protratta. Questo è vero anche nei bambini con dermatite moderata/severa estesa a vaste aree corporee.
Non esiste alcuna evidenza di un potenziale fotocarcinogenico o mutagenico del pimecrolimus negli animali. I linfomi che tipicamente si associano alla immunosoppressione sono stati descritti solo in animali esposti per tempi prolungati ad elevati livelli sistemici di inibitori della calcineurina, livelli decine di volte più alti di quelli che sono mai stati misurati nell'uomo dopo applicazione topica.
Non esiste alcuna evidenza che i pazienti trattati con pimecrolimus abbiano un'incidenza più alta di infezioni sistemiche o cutanee, e non c'è alcuna evidenza che terapie anche prolungate con pimecrolimus causino immunosoppressione sistemica, come dimostrato dalle risposte anticorpali alle vaccinazioni anti-infettive o dalle riposte ai test che misurano l'ipersensibilità ritardata (7).
L'agenzia europea per i farmaci (EMEA) non ha preso alcun provvedimento immediato, ma ha deciso di aprire una procedura di "referral" che consiste in una revisione dettagliata dei dati clinici che consentirà una valutazione accurata , basata su prove scientifiche convincenti, del rapporto rischio/beneficio di questi farmaci (8).
L'EMEA ritiene che tale procedura rappresenti il mezzo migliore e più efficace per consentire una valutazione obiettiva in grado di fornire a medici e pazienti le regole per un corretto utilizzo di questi farmaci. Nel frattempo le indicazioni resteranno invariate.
La DA è una patologia cronica, ricorrente e a suo modo frustrante. In molti pazienti la malattia colpisce il volto, il collo e altre sedi «sensibili» dove l'applicazione prolungata di corticosteroidi non è appropriata. Questi pazienti necessitano, quindi, di alternative agli steroidi topici.
Noi siamo preoccupati che l'allarme sopramenzionato sia causa di confusione e di preoccupazione impropria nei pazienti, nelle loro famiglie e nel personale sanitario. Dal momento che è responsabilità delle autorità sanitarie presentare le evidenze in maniera giusta e corretta, riteniamo che le informazioni attualmente presenti nei farmaci descrivono in maniera appropriata le loro modalità d'impiego e il profilo di sicurezza. Pertanto reputiamo che le recenti raccomandazioni dell'FDA non siano giustificate dall'evidenza scientifica e dovrebbero essere riconsiderate.
Al fine di fornire ulteriore conferma della sicurezza di pimecrolimus, sono stati iniziati studi a lungo termine e un registro che include 4000 pazienti pediatrici che saranno seguiti per un periodo di 10 anni.
A cura di Giampiero Girolomoni, Carlo Gelmetti, Alberto Vierucci
July 19, 2019
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