L'articolo riporta i dati di sicurezza e di efficacia di apremilast, inclusi i parametri di qualità di vita correlati a questa rara patologia infiammatoria. E'iniziato in tutto il mondo l'arruolamento dei pazienti nella Fase III dello studio
Celgene Corporation (NASDAQ: CELG) ha annunciato che i risultati di uno studio di fase II (BCT-001) multicentrico, randomizzato, con controllo placebo su apremilast (Otezla®) in pazienti con malattia di Behçet sono stati pubblicati nel numero del 16 aprile della rivista The New England Journal of Medicine. La malattia di Behçet è una rara patologia infiammatoria cronica la cui manifestazione principale è costituita da ulcere orali e genitali recidivanti. Si possono manifestare anche infiammazione articolare e lesioni cutanee e oculari recidivanti.
"Le ulcere orali dolenti sono la principale manifestazione della malattia di Behçet e possono avere un impatto significativo sulla vita di molti pazienti. Le terapie attualmente utilizzate per questa malattia possono non essere in grado di controllare le ulcere genitali o orali in alcuni pazienti oppure presentano eventi avversi che possono limitarne l'impiego" ha dichiarato il dottor Gulen Hatemi, Professore Associato della Cerrahpasa Medical School di Istanbul, Turchia. "La pubblicazione dei dati di fase II nel The New England Journal of Medicine è molto importante per far conoscere questi risultati alla comunità medico-scientifica e per tenerla informata sugli ultimi sviluppi della ricerca su questa rara malattia cronica."
I risultati dello studio, compreso l'endpoint primario (riduzione del numero medio di ulcere orali dopo 12 settimane di trattamento), sono stati inizialmente presentati al congresso annuale della European League against Rheumatism (EULAR) e dell'American College of Rheumatology (ACR) nel 2013 (P<0,001). L'articolo, oltre ai risultati precedentemente citati, riporta anche che il numero mediano (min, max.) di ulcere orali si è ridotto dopo 12 settimane di trattamento con apremilast rispetto a placebo (rispettivamente 0,0 (0, 6) versus 2,0 (0, 13)).
L'articolo include inoltre i risultati dell'intera fase di 24 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane, i pazienti del gruppo placebo sono passati al trattamento con apremilast, mentre quelli nel braccio apremilast hanno proseguito la terapia. Nei pazienti trattati con apremilast per l'intero periodo di 24 settimane la riduzione del numero medio di ulcere orali è stata osservata entro la settimana 2 (0,3 alla settimana 2 vs. 2,7 al basale). Tale riduzione si è mantenuta fino alla settimana 24 (0,6). Nel braccio placebo il numero medio di ulcere orali era di 2,9 al basale e di 1,7 alla settimana 2. Alla settimana 24, dopo 12 settimane di trattamento con apremilast, il numero medio di ulcere orali nel gruppo placebo è sceso a 0,4.
Parallelamente alle ulcere orali, nel tempo si è ridotta anche la dolorabilità associata: i punteggi medi del dolore, misurati mediante scala visiva analogica, sono scesi da 54,3 al basale a 12,0 alla settimana 2 e a 9,7 alla settimana 24. Nel braccio placebo i punteggi del dolore erano pari a 51,7 al basale e a 29,8 alla settimana 2. Alla settimana 24, dopo 12 settimane di trattamento con apremilast, il punteggio medio del dolore in questo gruppo è sceso a 9,7.
Apremilast ha inoltre migliorato in modo significativo diverse misure di attività della malattia e di qualità di vita alla settimana 12. La variazione media dal basale alla settimana 12 è risultata significativamente migliore per il punteggio del modulo relativo all'attività attuale della malattia di Behçet (Behçet's syndrome activity scale, BDCAF) (-1,5 con apremilast versus -0,1 con placebo; P<0,001), per il punteggio relativo all'attività della sindrome di Behçet (Behçet's syndrome activity scale, BSAS) (rispettivamente -21,2 versus -6,0; P<0,001), per il questionario sulla qualità di vita (QoL) nella malattia di Behçet (Behçet's disease quality of life instrument) (-4,5 vs. -1,6; P=0,040) e per il questionario SF36 breve, versione 2, relativo alla componente fisica (4,7 versus -1,7; P=0,001). Non sono emersi miglioramenti significativi della componente mentale in base all'SF36 breve, versione 2 (2,0 vs. 1,6; P=NS).
I dati di sicurezza e tollerabilità di apremilast osservati in questo studio sono in linea con quelli precedentemente riportati in altri sei studi di fase III su apremilast condotti su pazienti con artrite psoriasica o psoriasi a placche. La percentuale di pazienti che ha sviluppato almeno un evento avverso (AE) durante la fase controllata con placebo è risultata simile: apremilast 85,5%, placebo 80,4%. Sono stati riportati AE seri in due pazienti trattati con apremilast, e in nessun paziente trattato con placebo. In quattro pazienti trattati con apremilast si sono verificati AE che hanno richiesto l'interruzione del trattamento; nessuna interruzione dovuta ad AE si è verificata nel braccio placebo. Eventi avversi come nausea, vomito e diarrea sono risultati essere più comuni nel braccio di trattamento con apremilast rispetto al braccio placebo.
"Celgene si prefigge di condurre sperimentazioni cliniche volte a offrire ai pazienti nuove opzioni terapeutiche per patologie infiammatorie croniche rare come la malattia di Behçet", ha affermato Scott Smith, Presidente della divisione Malattie infiammatorie e Immunologia di Celgene. "Sulla base dei risultati di questo studio di fase II, Celgene ha presentato domanda di autorizzazione all'immissione in commercio alle autorità regolatorie in Turchia e ha avviato in tutto il mondo uno studio di fase III su OTEZLA nei pazienti colpiti da questa malattia debilitante"
Questi risultati provengono da uno studio sperimentale di fase II. Apremilast non è approvato per il trattamento di pazienti con malattia di Behçet in alcun paese.
Informazioni relative alla malattia di Behçet
Sebbene la malattia di Behçet sia una patologia ad eziologia sconosciuta, è associata ad anomalie del sistema immunitario e all'infiammazione del sistema vascolare. Si tratta di una patologia caratterizzata da ulcere orali e genitali recidivanti e da lesioni cutanee che vanno dall'acne alle ulcerazioni. Può comportare anche trombosi venosa, aneurismi, infiammazione oculare sotto forma di uveite e sintomi neurologici e gastrointestinali.
La prevalenza della malattia di Behçet raggiunge i livelli più elevati in Medio Oriente, Asia e Giappone. In Turchia questa patologia colpisce circa una persona su 250, per un totale di circa 300.000 casi. La malattia di Behçet è molto meno comune negli Stati Uniti e nel Regno Unito, dove colpisce solo una persona su 100.000. Negli Stati Uniti il National Institutes of Health ha classificato la malattia di Behçet come una malattia rara o "orfana". Al momento, le opzioni terapeutiche negli Stati Uniti e in Europa sono limitate.
Informazioni relative allo studio BCT-001
BCT-001 è uno studio di fase II multicentrico, randomizzato, con controllo placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli condotto su 111 pazienti con malattia di Behçet attiva. Lo studio è stato condotto prevalentemente in Turchia, con un numero esiguo di pazienti arruolati negli Stati Uniti. Dopo un periodo di screening iniziale di 90 giorni, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere, dopo un periodo iniziale di titolazione di 7 giorni, apremilast 30 mg due volte al dì o placebo per 12 settimane, seguite da un'estensione in cieco di 12 settimane, durante la quale il gruppo placebo è passato a terapia con apremilast, e da un follow-up osservazionale post-trattamento di 28 giorni.
L'endpoint primario dello studio era il numero di ulcere orali al giorno 85 (12 settimane). Manifestazioni meno comuni della malattia di Behçet, tra cui ulcere genitali, lesioni cutanee, infiammazioni oculari e interessamento del sistema gastrointestinale, vascolare e nervoso centrale, nonché la dolorabilità causata dalle ulcere orali e genitali, sono state scelte come variabili secondarie/esplorative di efficacia o misurazioni di sicurezza.
Informazioni relative a Apremilast
Apremilast è una "small molecule" inibitrice della fosfodiesterasi 4 (PDE4) per via orale, specifica dell'adenosina monofosfato ciclica (cAMP). L'inibizione della PDE4 aumenta i livelli intracellulari di cAMP. Si ritiene che questa risposta regoli in via indiretta la produzione dei mediatori dell'infiammazione. I meccanismi specifici con cui apremilast esercita la sua azione terapeutica nei pazienti con psoriasi o artrite psoriasica non sono ben definiti.
Apremilast, commercializzato con il nome di OTEZLA, è approvato:
- negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con artrite psoriasica attiva e per il trattamento di pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave, candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica;
- in Canada per il trattamento di pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave, candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica;
- nell'Unione Europea:
- per il trattamento della psoriasi a placche cronica da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono intolleranti a un'altra terapia sistemica, compresi ciclosporina, metotrexato o psoralene combinato con ultravioletti A (PUVA);
- in monoterapia o in associazione a farmaci antireumatici che modificano l'evoluzione della malattia (DMARD, Disease Modifying Antirheumatic Drugs), per il trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva (PsA) in pazienti adulti con risposta inadeguata o che sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARD;
- in Australia:
- per il trattamento dei segni e dei sintomi dell'artrite psoriasica attiva in pazienti adulti;
- per il trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave, candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica.
Importanti informazioni di sicurezza (tratte dalle indicazioni approvate negli Stati Uniti)
Controindicazioni
L'impiego di Otezla è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota ad apremilast o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
Avvertenze e precauzioni
Depressione: nei pazienti con storia di depressione e/o comportamenti o pensieri suicidari, o nei pazienti che manifestano tali sintomi durante il trattamento con OTEZLA, occorre valutare attentamente i rischi e i benefici del trattamento con Otezla. I pazienti, i medici e i familiari devono essere informati che occorre prestare attenzione ai segni di comparsa o di peggioramento di depressione, pensieri suicidari o altre alterazioni dell'umore e che in tal caso deve essere contattato il medico.
Psoriasi: il trattamento con OTEZLA è associato ad un aumento di reazioni avverse legate alla depressione. Nel corso degli studi clinici, la depressione è stata segnalata nell'1.3% (12/920) dei pazienti trattati con OTEZLA rispetto allo 0.4% (2/506) dei pazienti trattati con placebo; lo 0.1% (1/1308) dei pazienti trattati con OTEZLA ha interrotto il trattamento a causa di depressione rispetto allo 0.0% con placebo (0/506). La depressione è stata riportata come seria nello 0.1% (1/1308) dei pazienti esposti ad OTEZLA rispetto allo 0.0% (0/506) dei pazienti trattati con placebo. Comportamenti suicidari sono stati osservati nello 0.1% (1/1308) dei pazienti trattati con OTEZLA, rispetto allo 0.2% (1/506) dei pazienti trattati con placebo. Un paziente in terapia con OTEZLA ha tentato il suicidio; un paziente trattato con placebo si è suicidato.
Artrite psoriasica: durante gli studi clinici la depressione è stata segnalata nell'1.0% (10/998) dei pazienti trattati con Otezla rispetto allo 0.8% (4/495) del gruppo placebo; lo 0.3% (4/1441) dei pazienti trattati con Otezla ha interrotto la terapia in seguito a depressione o stati depressivi rispetto allo 0.0% del gruppo placebo (0/495). La depressione è stata riportata come seria nello 0.2% (3/1441) dei pazienti trattati con Otezla rispetto allo 0.0% dei pazienti trattati con placebo (0/495). Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati osservati nello 0.2% (3/1441) dei pazienti in terapia con Otezla rispetto allo 0.0% (0/495) del gruppo placebo. Due pazienti trattati con placebo si sono suicidati rispetto a nessuno dei pazienti trattati con Otezla.
Calo ponderale: è necessario controllare regolarmente il peso corporeo dei pazienti, valutando i cali ponderali inspiegati o clinicamente significativi e prendendo in considerazione la possibilità di interrompere la terapia con Otezla.
Psoriasi: un calo ponderale del 5-10% è stato osservato nel 12% (96/784) dei pazienti trattati con Otezla e nel 5% (19/382) dei pazienti trattati con placebo. Un calo ponderale ?10% ha interessato il 2% (16/784) dei pazienti trattati con Otezla rispetto all'1% (3/382) dei pazienti trattati con placebo.
Artrite psoriasica: un calo ponderale del 5-10% è stato osservato nel 10% dei pazienti in terapia con Otezla e nel 3,3% dei pazienti del braccio placebo. È necessario controllare regolarmente il peso corporeo dei pazienti, valutando i cali ponderali inspiegati o clinicamente significativi e prendendo in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con Otezla.
Interazioni con altri farmaci: l'esposizione ad apremilast è diminuita nei casi di somministrazione concomitante con rifampicina, un potente induttore dell'enzima CYP450. Può verificarsi perdita di efficacia di OTEZLA. L'uso concomitante di OTEZLA e induttori dell'enzima CYP450 (come rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) non è raccomandato.
Reazioni avverse
Psoriasi: le reazioni avverse segnalate in ?5% dei pazienti sono state le seguenti (% Otezla, % placebo): diarrea (17, 6), nausea (17, 7), infezione del tratto respiratorio superiore (9, 6), cefalea muscolo-tensiva (8, 4) e cefalea (6, 4).
Artrite psoriasica: le reazioni avverse segnalate in ?2% dei pazienti in terapia con Otezla, e occorse con una frequenza superiore di almeno l'1% rispetto a quella osservata in pazienti trattati con placebo, per un massimo di 16 settimane (dopo la titolazione iniziale di 5 giorni) (% Otezla, % placebo), sono state diarrea (7,7, 1,6); nausea (8,9, 3,1); cefalea (5,9, 2,2); infezione del tratto respiratorio superiore (3,9, 1,8); vomito (3,2, 0,4); rinofaringite (2,6, 1,6); dolore addominale superiore (2,0, 0,2).
Uso in popolazioni speciali
Donne in gravidanza e allattamento: Otezla è classificato come farmaco di categoria C per quanto riguarda il rischio teratogeno; non è stato studiato in donne in gravidanza. L'utilizzo in gravidanza è consentito solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Non è noto se apremilast o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. E' necessaria particolare cautela nella somministrazione di Otezla a donne che allattano al seno.
Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) è necessario ridurre la dose di Otezla; per i dettagli consultare la sezione 2, Posologia e Somministrazione, dei corrispondenti stampati di prodotto.
Informazioni su Celgene
Celgene Corporation, con sede a Summit, New Jersey, è un gruppo farmaceutico integrato globale impegnato principalmente nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per il trattamento delle neoplasie e delle patologie infiammatorie attraverso la regolazione dei geni e delle proteine. Per ulteriori informazioni visitare il sito web www.celgene.com.
Dichiarazioni previsionali
Il presente comunicato stampa contiene alcune dichiarazioni generiche aventi carattere di previsione. Tali dichiarazioni, che possono essere identificate da termini quali "attendersi", "prevedere", "ritenere", "intendere", "stimare", "pianificare", "prospettiva" e simili, si basano sui piani, sulle stime, sulle ipotesi e sulle proiezioni correnti della direzione e si riferiscono solo al momento in cui vengono rilasciate. La Società non è tenuta ad aggiornarle alla luce di nuove informazioni o in vista di eventi futuri, salvo nei casi prescritti dalla legge. Le dichiarazioni previsionali comportano rischi e fattori di incertezza, la maggior parte dei quali è difficile da prevedere ed esula generalmente dal controllo della Società. I risultati o gli esiti effettivi potrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli previsti dalle presenti dichiarazioni previsionali a causa di una serie di fattori, discussi per la maggior parte in dettaglio nella Relazione annuale della Società contenuta nel Modulo 10-K e in altre relazioni presentate alla Securities and Exchange Commission statunitense.
