La libertà dalla malattia è ancora un surrogato?

L'ASCO 2010 di Chicago avrebbe potuto essere la tribuna ideale per l'annuncio di una vera, grande novità nella terapia del melanoma metastatico. Ma la molecola sulla quale si appuntavano molte speranze, l'elesclomol, ha deluso in partenza – ben prima di questo congresso – le aspettative dei giovani ricercatori della Synta Pharmaceuticals, la piccola azienda biotecnologica che aveva scoperto e testato con profitto il farmaco in studi di fase I e II e, soprattutto, dei pazienti affetti da questo tumore, uno dei più infidi e complicati.

Eppure a Chicago di elesclomol si è parlato: domenica 6 giugno sono stati riportati i risultati del trial SYMMETRY, randomizzato e in doppio cieco di fase III, sull'efficacia della molecola proprio nella terapia del melanoma metastatico al IV stadio, comparata alla terapia con paclitaxel. Lo studio clinico aveva arruolato, iniziando nel 2007, 651 pazienti in quindici Paesi, grazie al sostegno di Glaxo-SmithKline. Ma il 25 febbraio del 2009 i risultati preliminari sono stati svelati a causa del maggior numero di morti occorse nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo. Un'enorme ed inaspettata delusione, che tuttavia non ha posto fine all'avventura di questa molecola. Nel dicembre scorso, a mitigarla in qualche modo, sono stati presentati al congresso dell'American Society of Hematology di New Orleans nuovi promettenti risultati di elesclomol, stavolta nella terapia della leucemia mieloide acuta.

Tuttavia, il caso di questo inibitore dell'angiogenesi è divenuto paradigmatico grazie alle riflessioni di Malcolm Gladwell in cui è protagonista, apparse sul New Yorker del 17 maggio. Che spiega anche ai laici che la medicina non è fatta solo di successi; che la strada dell'innovazione terapeutica non è larga come la Prospettiva Nevskij, ma è cosparsa di rinunce e di dolorosi e a volte inspiegabili fallimenti. La famosa diapo con la curva di Kaplan-Meier, quella insomma che tutti gli oncologi del mondo aspettano ad ogni presentazione di un nuovo farmaco, sperando che il segmento rappresentante il braccio sperimentale si divarichi e si distanzi rispetto a quella del braccio di controllo, ad indicare un progresso statisticamente significativo nella sopravvivenza globale di quei pazienti, bene quella dia è sempre meno frequente anche nelle presentazioni più attese.

Forse le ultime volte che si è vista quella curva scostarsi sono state quelle, sette ASCO fa, sull'efficacia di un farmaco antiangiogenetico nel carcinoma del colon-retto e più di recente di Herceptin nel tumore mammario avanzato. E' probabile che ciò dipenda dalla tendenza dei nuovi farmaci, specie dei biotecnologici, a concorrere ad una stabilizzazione della malattia; per cui spesso va apprezzata come end-point non surrogato la sopravvivenza libera da malattia. Dipende anche dalla sofisticatezza e complessità delle nuove molecole biologiche e dei nuovi composti, ai quali le aziende arrivano non soltanto attraverso un elegante disegno razionale, ma grazie al caso: si lavora su di un possibile candidato e si va alla caccia delle malattie che esso potrebbe attaccare.

E' la strategia – ricorda Gladwell – nota come «screening di massa», quella che ha indotto giganti come Pfizer e Merck a testare rispettivamente qualcosa come seicentomila e cinquecentomila componenti chimici negli ultimi anni. Moltissimi, ma una goccia, considerando che i componenti attivi già noti sono milioni. Senza contare che il costo dei test è alto. Lavorare partendo dalla terapia e cercando la malattia «giusta» significa inoltre muoversi nell'incertezza: chi persegue l'inaspettato, deve poi convivere anche con conseguenze inattese. Nel bene e nel male.