Immunoterapia: dal rene al polmone, tutti i tumori per i quali si sta dimostrando efficace

L'immuno-oncologia è uno dei temi centrali del 52° Congresso dell'American Society of Clinical Oncology (Asco), il più importante appuntamento mondiale di specialisti, che si svolge a Chicago fino al 7 giugno. Gli oncologi italiani presenti fanno il punto sui progressi della ricerca

FUNZIONA per i tumori di rene, polmone e distretto testa-collo, ma ci sono dati promettenti anche per vescica, fegato e cervello. E' l'immuno-oncologia, l'approccio terapeutico innovativo a cui soprattutto si guarda come nuova arma efficace per combattere il cancro ed allungare la sopravvivenza a lungo termine, garantendo una buona qualità di vita. E proprio l'immuno-oncologia sarà uno dei temi centrali del 52° Congresso dell'American Society of Clinical Oncology (Asco), il più importante appuntamento mondiale di oncologia che si svolge a Chicago fino al 7 giugno.

Le neoplasie per le quali funziona. Finora l'immuno-oncologia ha mostrato risultati importanti nel tumore del rene (10.400), del distretto testa-collo (9.200) e in quello del polmone, uno dei più frequenti (41.000 nuovi casi nel 2015 in Italia). Sono in corso studi promettenti anche nel cancro della vescica, del fegato e del cervello.

Un 'checkpoint' immunitario. "Questo approccio funziona nel tumore del rene, dove la chemioterapia e la radioterapia si sono dimostrate, storicamente, poco efficaci - spiega Sergio Bracarda, Direttore della UOC di Oncologia Medica di Arezzo, Azienda Usl Toscana Sudest -. In particolare nivolumab è un inibitore del 'checkpoint' immunitario PD-1, molecola coinvolta nei meccanismi che permettono al tumore di evadere il controllo del sistema immunitario". Lo scorso aprile l'agenzia regolatoria europea (Ema) ha approvato la molecola nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato precedentemente trattati. Lo studio di fase III che ha portato alla registrazione di nivolumab sia negli Stati Uniti che in Europa ha evidenziato una riduzione del rischio di morte del 27%, pari a più di 5 mesi di vita in più, rispetto allo standard di cura. Il tasso di sopravvivenza globale ad un anno è stato del 76% per nivolumab verso il 66% del braccio di confronto. Questa molecola sta mostrando risultati promettenti anche nel tumore della vescica, uno dei più frequenti con 26.000 nuove diagnosi stimate in Italia nel 2015. "Anche atezolizumab, una molecola anti PD-L1, ha appena ricevuto un'iniziale approvazione da parte dell'ente regolatorio statunitense per questa patologia", prosegue l'esperto.

Tumore del polmone. Nell'arco dell'ultimo anno c'è stato un cambiamento importante della strategia di trattamento del tumore del polmone, nella forma cosiddetta 'non a piccole cellule' (NSCLC) in fase metastatica. "In particolare - afferma il professor Federico Cappuzzo, direttore dell'Oncologia medica di Ravenna - i risultati delle ultime ricerche suggeriscono che potrebbe essere possibile evitare la chemioterapia con taxotere in seconda linea (cioè alla progressione della malattia dopo una prima linea di trattamento chemioterapico), nella maggior parte dei pazienti. In questi pazienti gli studi condotti nell'ultimo anno hanno dimostrato che l'immunoterapia (con pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) potrebbe prendere il posto del trattamento con taxotere. I pazienti trattati con l'immunoterapia vivono infatti più a lungo di quelli trattati con taxotere e a guadagnarne molto è anche la loro qualità della vita".

Per questo tipo di tumore polmone il paziente ha a disposizione anche i farmaci a bersaglio molecolare che stanno allargando le opzioni disponibili per allungare la sopravvivenza del paziente. Ci sono dati molto interessanti con i nuovi inibitori delle tirosin-chinasi e con i nuovi inibitori di ALK e una serie di nuovi bersagli biologici (ROS-1, MET, BRAF) entreranno presto nella pratica clinica. "Queste anomalie molecolari - prosegue Cappuzzo - andrebbero studiate in tutti i pazienti con tumore; purtroppo al momento solo una minoranza dei pazienti viene testata per tutti questi biomarcatori. In Italia ad esempio il riarrangiamento di ALK viene valutato solo nel 30% dei pazienti e questo significa che la restante 70% non viene data la possibilità di utilizzare un farmaco che oggi garantisce una durata mediana di vita che oscilla dai 4 ai 5 anni. Per capire l'importanza di questi risultati basta ricordare che fino a qualche anno fa la durata di vita per questi pazienti oscillava tra i 6 e i 9 mesi". Questo avviene perché spesso nei pazienti con tumore del polmone è difficile ottenere con una biopsia il materiale da analizzare; altre volte c'è un atteggiamento fatalista da parte del medico, che lo porta a non richiedere il test. La 'biopsia liquida' potrebbe aiutare a superare questo problema, ma al momento viene utilizzata solo per l'analisi dell'EGFR e non per tutti gli altri biomarcatori.

Tumore della pelle. Il nivolumab ha ricevuto la rimborsabilità anche per il melanoma metastatico. "Il melanoma ha rappresentato l'apripista delle sperimentazioni sull'immuno-oncologia. Un approccio - sottolinea Paolo Ascierto, presidente della Fondazione Melanoma e direttore dell'Unità di Oncologia al 'Pascalè di Napoli - che ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza a lungo termine nelle persone colpite da questo tumore della pelle in fase avanzata: il 20% dei pazienti è vivo a 10 anni, in questi casi quindi la malattia si ferma o scompare del tutto. Un risultato mai raggiunto finora e in questo tumore della pelle è ormai possibile evitare la chemioterapia". Il meccanismo d'azione dell'immuno-oncologia ha un'efficacia trasversale, non limitata a una sola patologia, proprio perché stimola il sistema immunitario rinforzandolo nella lotta contro la malattia.

"Gli studi alla base dell'approvazione di nivolumab - conclude Ascierto, unico italiano coinvolto come chairman di una delle sessioni plenarie del congresso Asco - hanno evidenziato nei casi di melanoma avanzato un tasso di sopravvivenza ad un anno superiore al 70%, con una riduzione del rischio di morte del 58%. Per quanto riguarda nivolumab al momento non abbiamo dati a 10 anni come per ipilimumab, il primo farmaco immuno-oncologico approvato. Tuttavia, in uno studio di fase I, la curva di sopravvivenza di nivolumab ha evidenziato una percentuale di pazienti vivi pari al 35% a 5 anni che fa ben sperare". Inoltre, studi recenti hanno dimostrato l'efficacia della combinazione di ipilimumab e nivolumab. L'associazione ha evidenziato una riduzione delle dimensioni del tumore e tassi di risposta non solo maggiori rispetto ai due farmaci somministrati in monoterapia, ma anche più veloci e duraturi.

Tumore testa-collo. Passi in avanti grazie all'immuno-oncologia anche nel trattamento dei tumori del distretto testa-collo. Nel nostro Paese vivono più di 113mila persone con questo tipo di neoplasie, fortemente influenzate dagli stili di vita. Almeno il 75% dei casi, infatti, è causato dal fumo di sigaretta e dall'alcol. Se individuate in fase precoce queste neoplasie presentano tassi di guarigione compresi fra il 75 e il 100%. Purtroppo la maggior parte delle diagnosi avviene in stadio avanzato, in cui la prognosi peggiora drasticamente con percentuali di sopravvivenza a cinque anni intorno al 40%. In uno studio di fase III nivolumab ha dimostrato un tasso di sopravvivenza globale ad un anno del 36% verso il 16,6% del braccio di confronto, che era rappresentato dalla chemioterapia. Ecco perché l'immuno-oncologia può costituire la svolta anche in queste neoplasie.

Tumore del rene. Gli studi con nivolumab per la prima volta hanno evidenziato un vantaggio di sopravvivenza di oltre 5 mesi, rispetto ai pazienti trattati con i farmaci tradizionali. "È un risultato importantissimo - commenta il professor Sergio Bracarda, Direttore della UOC di Oncologia Medica di Arezzo, Azienda USL Toscana SUDEST - che riapre la speranza di recuperare quei pazienti con forme a prognosi molto sfavorevole, come le forme di alto grado con componente sarcomatoide che prima di oggi erano praticamente orfane di qualsiasi trattamento. Al momento stiamo valutando la possibilità di associare due diversi trattamenti immunoterapici, ipilimumab e nivolumab, a dosaggi del tutto diversi da quelli usati nel melanoma" Lo studio è stato chiuso a luglio dello scorso anno ed entro la fine dell'anno dovrebbero esserci i risultati. "È incredibile vedere come questo possa modificare completamente lo scenario terapeutico - continua Bracarda - che nel caso del carcinoma renale è un trattamento integrato. Avere finalmente una cornice di efficacia in termini di sopravvivenza e di qualità di vita per questa malattia ci consente tra l'altro di ricorrere ad una chirurgia delle metastasi che non è più 'desperation surgery', ma una chirurgia programmata. Anche sul fronte della radioterapia oggi disponiamo di trattamenti moderni in grado di superare la storica radio-resistenza del carcinoma renale. Per la terza volta in pochi anni lo scenario terapeutico del carcinoma renale si sta completamente rivoluzionando in senso positivo".

Una nuova rivoluzione. La prima fase è stata quella della vecchia immunoterapia con l'interleuchina-2 e l'interferon alfa. La seconda rivoluzione, avvenuta 7 anni fa, è stata quella dei farmaci anti-angiogenici (inibitori della tirosin-chinasi, inibitori di TGF). "Adesso questa nuova rivoluzione - conclude l'oncologo - con gli inibitori di check-point che si integra ma non sostituisce la terapia con questi farmaci; molti anti-angiogenici sono anche immunomodulanti e lavorano perfettamente in tandem. E ci aspettiamo per i prossimi due anni un'ulteriore rivoluzione, quella dei nuovi anti-angiogenici monoclonali; in questo momento è in corso uno studio che associa atezolizumab (immunoterapico) con bevacizumab (anti-angiogenico monoclonale)".